Elokuva sijoittuu vuoteen 1957. Ikääntynyt Indiana Jones (Harrison Ford) joutuu vaikeuksiin, kun neuvostoliittolaiset sotilaat fanaattisen tiedonetsijän Irina Spalkon (Cate Blanchett) johdolla kaappaavat hänet. Venäläiset etsivät salaperäistä, yliluonnollisia voimia omistavaa magneettista kristallikalloa.
Indy pääsee pakoon ja tapaa nuoren kapinallisen Mutt Williamsin (Shia LaBeouf), joka osoittautuu myöhemmin Indyn ja hänen vanhan rakkautensa Marion Ravenwoodin (Karen Allen) yhteiseksi pojaksi. Yhdessä he matkustavat Peruun ja Amazonin sademetsiin etsimään kadonnutta Akatorin kaupunkia – eli Kristallikallon valtakuntaa – palauttaakseen kallon sen oikealle paikalle ennen neuvostoliittolaisia.
Neljäs osa muistetaan useista kohtauksista, jotka herättivät faneissa paljon kritiikkiä liiallisen epäuskottavuuden vuoksi:
Elokuvan alussa Indy päätyy keskelle ydinkoepaikkaa juuri ennen atomipommin räjäytystä. Hän selviää räjähdyksestä ja sen aiheuttamasta paineaallosta suojautumalla lyijyllä vuorattuun jääkaappiin. Kohtauksesta tuli internet-ilmiö, ja termiä "nuke the fridge" käytetään nykyään kuvaamaan hetkeä, jolloin jokin elokuvasarja muuttuu liian älyttömäksi.
ShiaLaBeoufin esittämä Mutt Williams loikkii viidakon puissa liaanilla apinoiden lauman kanssa ottaakseen kiinni etenevän neuvostoauton.
Viidakossa nähdään ihmisiä elävältä syöviä jättiläismuurahaisia, ja elokuvan lopussa Kristallikallon valtakunta osoittautuu ulkoavaruuden olentojen (interdimensionaalisten matkaajien) alukseksi, joka nousee maasta.
