Sarja alkaa, kun yksi FBI:n etsityimmistä rikollisista, Raymond "Red" Reddington, kävelee FBI:n päämajaan ja antautuu. Hän tarjoaa viranomaisille "mustan listansa" – kokoelman maailman vaarallisimpia rikollisia, joista FBI ei edes tiedä – yhdellä ehdolla: hän suostuu puhumaan vain aloittelevan profiloijan Elizabeth Keenin (Megan Boone) kanssa.
Sarjan edetessä jokainen jakso keskittyy yleensä yhden listalla olevan rikollisen nappaamiseen, mutta taustalla kulkee suuri mysteeri Redin ja Lizin välisestä suhteesta sekä Redin todellisesta identiteetistä.
Sarjan suurin kysymys on pitkään se, kuka Red todellisuudessa on.
Blacklisti:n loppu on yksi hienoimmista ja tunnekouhuttavimmista, mitä tv-sarjoissa on koskaan nähty.
