Sarja seuraa kahta luonteeltaan ja maailmankatsomukseltaan täysin erilaista FBI:n erikoisagenttia, jotka on määrätty tutkimaan liittovaltion ratkaisemattomia, paranormaaleja ja outoja tapauksia – niin sanottuja Salaisia kansioita:
Fox Mulder (David Duchovny): Nerokas profiloija, joka uskoo vankkumattomasti ufoihin, avaruusolentoihin ja yliluonnolliseen. Hänen pakkomielteensä taustalla on lapsuuden trauma: hänen sisarensa mystinen katoaminen, jonka Mulder uskoo olleen avaruusolentojen tekemä sieppaus. Mulderin tunnetuin motto onkin "I Want to Believe" (Haluan uskoa).
Dana Scully (Gillian Anderson): Koulutukseltaan lääkäri ja patologi, joka määrätään Mulderin työpariksi skeptisenä tieteen edustajana. Scullyn alkuperäinen tehtävä on laatia havainnoista tieteellisiä analyysejä, joilla Mulderin teoriat voitaisiin kumota. Kaksikon välille kehittyy kuitenkin sarjan aikana syvä luottamus ja tiivis suhde.
The X-Files jakautuu rakenteellisesti kahteen erilaiseen jaksotyyppiin:
Mytologiajaksot (Mythology): Sarjan pääjuonta kuljettavat jaksot, jotka käsittelevät hallituksen suuria salaliittoja, varjohallituksen liittoa avaruusolentojen kanssa sekä Mulderin sisaren etsintää. Tämän juonilinjan keskeiseksi arkkiviholliseksi nousee mystinen, tupakkaa ketjussa polttava "Tupakkamies" (Cigarette Smoking Man).
Viikon hirviöt (Monster-of-the-Week): Itsenäiset jaksot, joissa agentit kohtaavat viikoittain uuden urbaanin legendan, mutantin, sarjamurhaajan tai tieteellisesti selittämättömän ilmiön. Nämä jaksot ammensivat usein suoraan kauhusta ja scifistä.
Sarja heijasteli täydellisesti 1990-luvun alun yhteiskunnallista ilmapiiriä, johon kuuluivat kylmän sodan jälkeinen epäluottamus hallitusta kohtaan sekä salaliitoteorioiden nousu. Se jätti popkulttuuriin lentäviä lauseita kuten "The Truth Is Out There" (Totuus on tuolla ulkona) ja "Trust No One" (Älä luota keneenkään). Sarjan käsikirjoittajahuoneessa hioivat taitojaan myös monet nykyiset huipputekijät, kuten Breaking Badinluoja Vince Gilligan.
Salaiset kansiot tekee parhaillaan paluuta täysin uudenlaisessa muodossa. Black Panther -ohjaaja Ryan Coogler kehittää parhaillaan sarjalle modernisoitua reboot-versiota. Projektin pilottijakso on jo saanut vihreää valoa Hulu-alustalta, ja sen kuvaukset valmistuivat kesällä 2026. Mulderia ja Scullyä ei sarjassa enää nähdä, vaan uusina FBI-agentteina selittämättömiä ilmiöitä tutkivat Danielle Deadwyler ja Himesh Patel.