Siinä missä Kolumbian kaudet keskittyivät kokaiiniin, Narcos: Mexico alkaa ajasta, jolloin Meksikon huumekauppa pyöri vielä pääasiassa marihuanan ympärillä ja oli pirstoutunut pieniin, toisiaan vastaan taisteleviin ryhmittymiin.
Kaudet 1 ja 2 (Guadalajaran kartellin nousu ja tuho): Tarina seuraa Miguel Ángel Félix Gallardoa (Diego Luna), entistä poliisia, joka yhdistää Meksikon hajanaiset salakuljettajat yhdeksi jättimäiseksi Guadalajara-kartelliksi. Hän luo korruption verkoston, joka ulottuu politiikan huipulle asti. Vastustajaksi asettuu Yhdysvaltain huumepoliisi DEA:n agentti Enrique "Kiki" Camarena (Michael Peña), joka muuttaa perheineen Meksikoon ja ryhtyy keräämään tietoja kartellista vaarallisin seurauksin. Kikin kohtalosta tulee käännekohta koko Yhdysvaltain ja Meksikon välisessä huumepolitiikassa.
Kausi 3 (Kartellisodat ja uusi sukupolvi): Félix Gallardon pidätyksen jälkeen hänen luomansa imperiumi hajoaa itsenäisiksi kartelleiksi (Tijuana, Juárez ja Sinaloa). Kolmas kausi kuvaa 1990-luvun verisiä valtapeliä näiden ryhmittymien välillä, kun ne alkavat salakuljettaa kokaiinia ennennäkemättömissä määrin. Kaudella nähdään myös tulevan suuren huumeparonin, Joaquín "El Chapo" Guzmánin, nousu valtaan.
Sarja on saanut laajaa kiitosta siitä, ettei se tee rikollisista sankareita, vaan näyttää huumebisneksen raakuuden ja poliittisen korruption syvyyden. Narcos Mexico näyttää myös, miten vaikeaa rehellisten viranomaisten on taistella järjestelmää vastaan. Meksikon kausien katsominen ei vaadi alkuperäisen Kolumbia-sarjan pohjatietoja, vaikka hahmot tekevätkin lyhyitä vierailuja ristiin sarjojen välillä.
