Sarjan tarina jakautuu kahteen selkeään aikakauteen:
Kaudet 1 ja 2 (Medellín-kartelli & Pablo Escobar): Kaksi ensimmäistä kautta keskittyvät maailman tunnetuimman huumeparonin, Pablo Escobarin (loistava Wagner Moura), nousuun köyhyydestä miljardööriksi ja Kolumbian pelätyimmäksi mieheksi. Tarinaa kuljetetaan Yhdysvaltain huumepoliisi DEA:n agenttien Steve Murphyn (Boyd Holbrook) ja Javier Peñan (Pedro Pascal) näkökulmasta, jotka yrittävät epätoivoisesti saada Escobarin kiinni laillisuuden rajoja koetellen. Kakkoskausi päättyy Escobarin kukistumiseen.
Kausi 3 (Cali-kartelli): Escobarin kuoleman jälkeen valta-aseman ottaa herrasmiesmäisempi mutta vähintään yhtä vaarallinen Calin kartelli, jota johtavat Rodríguezin veljekset. Agentti Javier Peña (Pedro Pascal) ottaa päävastuun tämän uuden, korruptoituneen ja näkymättömämmän imperiumin murentamisesta
Päätehtävissä:
Wagner Moura – Pablo Escobar: Sarjan sielu, jonka kylmäverinen mutta perhekeskeinen roolisuoritus keräsi Golden Globe -ehdokkuuksia.
Pedro Pascal – Javier Peña: DEA-agentti, joka tekee mitä tahansa kartellien pysäyttämiseksi.
Boyd Holbrook – Steve Murphy: DEA-agentti, joka toimii myös sarjan kertojaäänenä kahdella ensimmäisellä kaudella.

