Elokuvassa neljä vuotta on kulunut Spider-Man: No Way Home -elokuvan traagisten tapahtumien jälkeen. Peter Parker on nyt aikuinen, joka elää täysin yksin New Yorkissa pyyhittyään vapaaehtoisesti itsensä rakastamiensa ihmisten muistoista.
Peter on omistautunut täysin kaupungin suojelulle ilman salaisen identiteetin tuomaa kaksoiselämän suojaa. Hän taistelee rikollisuutta vastaan kaduilla, jotka eivät enää tunne hänen nimeään.
Jatkuvasti kasvava henkinen ja fyysinen paine käynnistää Peterissä yllättävän ja vaarallisen fyysisen muodonmuutoksen, joka uhkaa hänen olemassaoloaan.
Konnat ja uudet uhat
Elokuvassa Peter joutuu kohtaamaan oudon uuden rikosaallon lisäksi useita vaarallisia vihollisia yhtä aikaa:
Scorpion (Mac Gargan), jota esittää Michael Mando
Tombstone, jonka roolissa nähdään Marvin Jones III
Mysteeriuhka: Taustalla häärii myös uusi, näkymätön ja äärimmäisen voimakas vihollinen. Huhujen ja trailerien perusteella tarinassa mukana ovat myös sarjakuvista tutut Boomerang ja Tarantula.
Tähtikaarti:
Tom Holland: Peter Parker / Spider-Man
Zendaya: MJ (Eman Esfandin esittäessä tällä kertaa hänen uutta poikaystäväänsä)
Jacob Batalon: Ned Leeds
Sadie Sink: Salaperäinen uusi hahmo, jonka roolista fanit käyvät parhaillaan kuumaa spekulointia
Jon Bernthal: Frank Castle / Punisher
Mark Ruffalo: Bruce Banner / Hulk
Elokuva toimii lähtölaukauksena kokonaan uudelle Spider-Man-trilogialle, ja Tom Holland on kertonut jatkavansa roolissa mielellään vielä pitkään.
