Sarja seuraa veljeksiä, Sam (Jared Padalecki) ja Dean Winchesteriä (Jensen Ackles), jotka matkustavat ympäri Yhdysvaltoja mustalla vuoden 1967 Chevrolet Impalallaan (lempinimeltään Baby). Heidän perhebisneksenään on metsästää urbaaneja legendoja, hirviöitä, demoneita ja muita yliluonnollisia olentoja – eli kuten sarjan tunnettu motto kuuluu: "Saving people, hunting things, the family business."
Tarina alkaa, kun veljesten äiti kuolee mystisessä tulipalossa heidän ollessaan lapsia, mikä ajaa heidän isänsä Johnin (Jeffrey Dean Morgan) kostoretkelle ja kasvattamaan pojistaan sotureita. Vuosia myöhemmin isän kadottua veljekset lyöttäytyvät yhteen löytääkseen hänet, mikä käynnistää 15 vuotta kestävän matkan.
Päätehtävissä:
Dean Winchester (Jensen Ackles): Vanhempi veli, joka on omistautunut isänsä opeille ja perheelleen. Hän rakastaa klassista rockia, roskaruokaa ja Impalaansa, ja kantaa usein raskasta vastuuta veljestään.
Sam Winchester (Jared Padalecki): Nuorempi veli, joka halusi alun perin jättää metsästyksen taakseen ja elää normaalia elämää opiskelemalla lakia, mutta palasi perhebisnekseen tragedian kautta. Hän on veljeksistä se analyyttisempi ja herkempi.
Castiel (Misha Collins): Neljännellä kaudella esiteltävä Herran enkeli, josta tulee veljesten uskollinen ystävä ja liittolainen. Castielin ja veljesten dynaamisuudesta tuli yksi sarjan suosituimmista elementeistä.
Bobby Singer (Jim Beaver): Veljesten isähahmo, mentori ja korvaamaton tietolähde, joka auttaa heitä hirviöiden tunnistamisessa ja kukistamisessa.
Crowley (Mark Sheppard): Risteyksen demoni ja myöhemmin Helvettiä hallitseva kuningas, joka toimii sarjan aikana sekä veljesten vihollisena että eriskummallisena liittolaisena.
Sarja alkoi perinteisenä "viikon hirviö" -formaattina, mutta laajeni pian eeppiseksi tarinaksi, joka käsittelee taivaan ja helvetin välistä sotaa, apokalypsia, kohtaloa ja vapaata tahtoa. Suosion ytimessä oli kuitenkin aina veljesten välinen syvä, uhrautuva suhde.
Sarja tunnettiin myös rohkeudestaan rikkoa neljäs seinä ja tehdä nerokkaita metafiktiivisiä jaksoja. Fanien rakastamia erikoisjaksoja ovat muun muassa The French Mistake (jossa Sam ja Dean päätyvät rinnakkaistodellisuuteen, jossa he ovat näyttelijöitä nimeltä Jared Padalecki ja Jensen Ackles) sekä crossover-jakso Scoobynatural, jossa veljekset animoidaan osaksi Scooby-Doo-piirrettyä.
Suomessa koko Supernatural-sarja (kaudet 1–15) on katsottavissa suoratoistopalvelu Maxista (entinen HBO Max).